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本期导读：
新型抗肿瘤药物的批准上市或新的治疗方案在临床上广泛应用之前，必须经过设计合理的临床试验检验其是否能够带来临床获益，包括生存期的延长和/或生活质量的提高。目前总生存时间被广泛接受作为评价治疗效应的金标准。然而，总生存时间常常受到后续治疗等混杂因素的影响，因此无进展生存和客观缓解率等替代终点在某些特定的条件下作为临床试验的主要研究终点。本文针对总生存时间的替代终点研究开展综述。其中无进展生存作为替代终点研究最为常见，但仅在某些特定的肿瘤和治疗模式下显示出可靠的替代价值，例如多个研究结果均支持无进展生存在转移性结直肠癌一线化疗的临床研究中可替代总生存。因此，总生存的替代终点研究仍存在争议，而随着现代肿瘤临床试验中交叉现象越来越常见，以及靶向治疗和免疫治疗等新型治疗模式和机制的出现，总生存的替代终点研究将会面临更多的挑战。
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Keywords：Oncology／Clinicaltrial／OS／Surrogateendpoint
前言
恶性肿瘤治疗的关键在于尽可能地使患者临床获益，主要表现为延长生存时间或改善生活质量，而最理想的状态是二者兼得，因此肿瘤临床试验的终点应该是能使患者获得生存时间和/或生活质量的改善。一种新型抗肿瘤药物的批准上市或新的治疗方案在临床上的广泛应用之前必须经过设计合理、统计缜密、执行规范的临床试验检验，要求其能达到以上终点。相对于生活质量的改善，目前总生存时间(OverallSurvival，OS)已被更广泛地接受作为考量新型药物或治疗方案能否达到临床获益的金标准，其一般定义为从随机化开始至患者因任何原因死亡之间的时间。作为金标准，OS具有客观、精确、易检测、方便解读等优点。然而，临床试验选择OS作为主要研究终点往往需要大样本量和长期随访，因而会增加临床试验的成本，并可能延迟真正有效的治疗在临床上的应用。此外，OS容易受到后续治疗的影响，因此可能在一定程度上掩盖了初始治疗的真正效应。由于以上限制因素的存在，近年来涌现了大量OS替代终点(surrogateendpoint)的相关研究。何谓替代终点?美国国立卫生院(NationalInstituteofHealth)将其定义为一种生物标志物用于替代临床终点。美国食品药品管理局(U.S.FoodandDrugAdministration，FDA)认为替代终点需要能可靠地预测临床获益，或与临床获益明显相关。数据显示，~年获FDA批准的新药中，45%的研究结果是基于替代终点。在肿瘤临床试验中，目前OS的替代终点主要是基于肿瘤评价的终点，研究较多的包括：
1)无进展生存时间(progression-freesurvival，PFS)，定义为从随机化开始至患者肿瘤进展或因任何原因死亡之间的时间；
2)无病生存时间(disease-freesurvival，DFS)或无事件生存时间(event-freesurvival，EFS)，定义为从随机化开始至患者肿瘤复发或因任何原因死亡之间的时间，DFS或EFS主要应用于患者接受根治性治疗之后的辅助治疗临床试验；
3)肿瘤进展时间(timetoprogression，TTP)，定义为从随机化开始至患者肿瘤进展的时间，TTP并不包含任何原因导致的患者死亡；
4)客观反应率(objectiverespondrate，ORR)，定义为肿瘤缩小达到一定量并且维持一定时间的患者比例，包括完全缓解和部分缓解的病例。
与OS相比，替代终点的优势在于不受后续治疗的影响，研究终点往往更容易达到，仅需要较小的样本量及较短的随访时间。替代终点在代替OS成为主要研究终点之前，必须经过III期临床试验的验证，其中治疗效应对替代终点的影响需要可靠地预测治疗效应对真实终点，即OS的影响。目前检验替代终点的统计学方法主要有以下两种。Prentice教授第一个正式提出相应的统计学方法来检验临床试验的替代终点，他认为替代终点须达到的标准是，如果不同治疗组之间在替代终点上无关联的零假设成立，那么其应当在真实研究终点上也相应成立。因此替代终点就必须同时满足两个条件：
第一，替代终点必须与真实终点相关联；
第二，替代终点必须能完全捕获和反映治疗效应对真实终点的影响。
然而替代终点要同时符合以上两个条件十分困难，因而Prentice教授的方法过于保守。随后，Buyse教授等提出了另外一种相对更为实际的替代终点的统计学验证方法，他们认为替代终点须从个体水平(individuallevel)和临床试验水平(triallevel)在III期临床试验中获得验证。其中个体水平是指替代终点必须在至少一项临床试验的每例患者个体资料(individualpatientdata，IPD)中显示与真实终点具有明确的关联，一般采用单个临床试验的数据或者基于IPD的多个临床试验的荟萃分析。临床试验水平是指以上关联须在多个临床试验数据中获得验证，一般采用多个临床试验的荟萃分析。以PFS为例，如需验证PFS能否替代OS，应同时满足两个条件：
第一，PFS和OS的相关系数(ρ)接近1(反映PFS和OS在个体水平具有强关联性)，ρ的计算常采用简单的Spears相关方法；
第二，治疗效应对PFS的影响和OS的影响之间的ρ接近1(反映治疗分别对PFS的影响和OS的影响之间在临床试验水平具有强关联性)，决定系数(R2)的计算常采用线性回归模型，治疗的影响通常采用风险比(Hazardratio，HR)。
