肺癌是发病率和病死率最高的肿瘤，非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)占80%～85%,约有1/3的NSCLC患者确诊时已为晚期[1]，且大多数患者已失去了最佳手术时机。
晚期NSCLC是一种高度异质性的疾病，患者预后差异较大，其5年生存率为13%～36%。
在过去的20年里，多种致癌驱动基因突变的识别完善了对NSCLC分子基础的理解，开创了以基因组生物标志物为导向的治疗时代。
基于美国监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的研究表明，自年针对驱动基因的靶向治疗广泛应用以来，基于NSCLC发病率的死亡率加速下降（—年每年下降3.2%,—年每年下降6.3%）[2]。
然而只有约1/3患者具有可靶向的驱动基因突变，且驱动基因的突变频率在不同种族、年龄、性别及有无吸烟史的人群之间存在很大差异[3-6]。
那么驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌的治疗方案都有哪些呢？
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01驱动基因阴性NSCLC概述
Pan-negative（广泛阴性）一词最早被用于描述黑色素瘤的分子分型：无BRAF、NRAS、KIT、GNAQ、GNA11等已知驱动基因的黑色素瘤类型。
在非小细胞肺癌中也存在Pan-negative的概念，非小细胞肺癌中有腺癌、鳞癌，但是驱动基因多存在于肺腺癌，所以在患有肺腺癌且不吸烟的女性中，EGFR突变高达60%，这是在2亿人群中的百分比。
仍有相当一部分患者突变类型未知/阴性。虽然肺腺癌未知的比例占比34%，肺鳞癌未知的比例占比56%，但如果乘以肺癌绝对数来讲，实际上是临床广泛存在驱动基因阴性的非小细胞肺癌的患者。
我们如何定义为驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者？
TIPS
现有分子检测条件下，无法确定驱动基因，或虽然存在罕见突变位点，但现阶段无靶向治疗方案（包括相关临床研究方案）的患者群体，均可归为驱动基因阴性NSCLC。
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02化疗药物
（1）培美曲塞：培美曲塞(Pemetrexed)是一种多靶点叶酸抑制剂，其作用机制是通过破坏细胞内叶酸的代谢过程，导致细胞缺乏复制的必需成分，抑制细胞增殖，延缓病情进展，是目前临床治疗非鳞NSCLC的主要化疗药物。
一项法国相关研究[7]比较了多种晚期治疗方案的成本效益发现，培美曲塞联合顺铂一线化疗后，培美曲塞单药维持治疗取得了最佳的临床效果(增量QALYs为0.28)。因此，培美曲塞已被FDA批准作为晚期非鳞NSCLC患者维持治疗的药物之一。
（2）吉西他滨：吉西他滨(Gemcitabine)是人工合成的细胞周期特异性嘧啶核苷类药物，主要作用于肿瘤细胞DNA合成期，从而起到抗肿瘤作用。据现有研究显示[8,9]，吉西他滨维持治疗可以延长肺鳞癌患者的PFS，但未延长OS。目前，吉西他滨被CSCO推荐用于肺鳞癌的晚期治疗。
（3）白蛋白结合型紫杉醇:白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)采用人血清白蛋白(HSA)作为载体，通过高压均质技术将紫杉醇和HSA制成紫杉醇结合白蛋白纳米颗粒，通过gp60受体介导，借助白蛋白的转运原理，同时利用跨血管内皮细胞的吞噬作用，最终达到药物跨膜运转的目的[10]。
已有临床数据表明[11]，白蛋白结合型紫杉醇和卡铂诱导治疗，后用白蛋白结合型紫杉醇维持治疗，对于晚期鳞状NSCLC患者是可行的选择。
（4）替吉奥胶囊：替吉奥胶囊(S-1)是复方抗癌药物，主要由活性物质替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾构成，其中替加氟是5-氟尿嘧啶衍生物，于机体内能转变成氟尿嘧啶，产生抗肿瘤效果。
通过临床研究结果可知[12]，对于先前用卡铂加S-1治疗的晚期鳞状NSCLC患者，后S-1加BSC的持续维护是一种有效且耐受良好的治疗选择。
（5）依托泊苷胶囊：依托泊苷胶囊(Etoposide/vp-16)是细胞周期特异性抗肿瘤药物，干扰DNA拓朴异构酶Ⅱ,致使受损的肿瘤细胞DNA不能修复。
依托泊苷胶囊用于晚期EGFR野生型的NSCLC患者的治疗，可延长PFS,且不良反应轻，耐受性好；但目前有关研究较少，需进一步行更多大样本量的研究和验证[13]。
03抗血管生成药物
（1）贝伐珠单抗：贝伐珠单抗(Bevacizumab)是一种人源化抗-VEGF单克隆抗体，可抑制血管内皮生长因子，用于治疗多种转移性肿瘤。
对于驱动基因阴性，PS0～1分的晚期非鳞NSCLC患者，贝伐珠单抗联合含铂双药一线治疗后，推荐使用贝伐珠单抗单药治疗是被CSCO推荐为1A类证据。
临床数据证实[14]了贝伐珠单抗用于EGFR野生型晚期NSCLC治疗是可行且有效的，能显著提升患者生存期。CSCO指南推荐贝伐珠单抗作为无驱动基因的晚期非鳞NSCLC治疗。
（2）安罗替尼:安罗替尼(Anlotinib)是一种由中国自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)[15]。多项临床研究证实[16]，安罗替尼在晚期NSCLC中有着卓越的疗效。
当前安罗替尼虽作为NSCLC的三线治疗推荐，但其已经显示出在三线以上甚至是单药治疗中为患者带来了明显的生存获益，未来安罗替尼在一线和后续维持治疗有很大的探索空间。
04免疫检查点抑制剂
肿瘤免疫治疗经过长时间的探索逐渐走向成熟，并显示出显著的疗效。其主要通过调节机体免疫力，达到有效清除肿瘤细胞的目的。
目前，研究最广泛的免疫检查点包括CTLA-4、PD-1、PD-L1。其中德瓦鲁单抗、帕博利珠单抗、纳武单抗和阿特珠单抗已被分别批准用于NSCLC的一线及后线治疗[17]。
05联合治疗
（1）化疗联合靶向治疗：已有临床研究[18]将例一线化疗达到疾病稳定后的EGFR突变状态未知的晚期NSCLC患者，结果显示化疗联合靶向药物组在延长PFS(9.7个月vs4.2个月，P0.)和OS(20.1个月vs15.4个月，P=0.)都明显优于单纯化疗维持组，吉非替尼组的ORR为19.3%，而对照组仅为0.9%；在亚组分析中发现，EGFR突变型的患者较野生型患者OS获益更多（32.0个月vs21.1个月）。
现对于驱动基因阴性的晚期NSCLC靶向药疗效欠佳，化疗联合靶向治疗疗效显著的大型研究较少，期待未来有越来越多的研究探索靶向与化疗的联合给患者带来更长的生存获益。
（2）化疗联合抗血管生成治疗：年发表的COMPASS研究[19]纳入既往未接受过治疗的IIIb期/IV期、EGFR野生型非鳞NSCLC患者，接受卡铂联合培美曲塞联合贝伐珠单抗诱导治疗后，根据治疗方案随机分为贝伐珠单抗单药组和贝伐珠单抗联合培美曲塞治疗组。
结果显示，与贝伐珠单抗组比较，贝伐珠单抗联合培美曲塞组的中位OS呈延长趋势（19.6个月vs23.3个月，HR=0.87,P=0.），PFS显著延长(4个月vs5.7个月，HR=0.67,P0.)。
对于驱动基因突变阴性，PS0～1分的晚期非鳞NSCLC患者，如患者一线使用贝伐珠单抗联合铂类联合培美曲塞方案，可选择贝伐珠单抗联合培美曲塞治疗。
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（3）抗血管联合靶向治疗：一项研究[20]评价了卡铂联合培美曲塞联合贝伐珠单抗一线治疗后，继续使用厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗EGFR野生型非鳞NSCLC的疗效和安全性。
该研究入组51例EGFR野生型初治、晚期非鳞NSCLC。6个月PFS率为59.5%(95%CI45.0%～72.6%)。客观缓解率为48.0%(95%CI34.8%～61.5%)，疾病控制率为86.0%(95%CI73.8%～93.0%)。中位PFS和OS分别为6.5个月(95%CI5.8～7.2个月)和21.4个月(95%CI15.9～26.9个月)。
尽管在33例患者中观察到≥3级不良事件，但大多数为血液学事件；无发热性中性粒细胞减少症。
因此，厄洛替尼和贝伐珠单抗单药治疗对EGFR野生型非鳞NSCLC患者的疗效有限，但耐受性良好。
得益于医学的不断发展，很多实体肿瘤的治疗有了越来越多的措施，如何根据患者的身体状况和个体化差异来进行最优选择，是值得深刻思考的问题。我们希望每一位患者都能找到最合适的治疗方案，从而拥有最佳的生存获益。
